Roche on rohkem kui 50 aastat väljaarendanud innovaatilisi ravimeid, mis tooksid uue kvalitatiivse taseme onkoloogiliste haiguste ravis . Täna investeerime rohkem kui kunagi varem personaalmeditsiini eesmärgiga leida parim immunoteraapia just antud vähktõve vormi põdevale inimesele.
See 1993. aastal USA Riikliku Teaduste Akadeemia väljaannete hulgas avaldatud artikkel kirjeldab, kuidas hiirtele süstiti geneetiliselt muundatud ja nõrgestatud melanoomirakke, mis eritavad immuunsüsteemi ergutavaid faktoreid ja mis võivad edaspidi kaitsta hiiri melanoomi ehk nahavähi surmavaima vormi eest.
„Sestsaadik ei ole mulle andnud rahu küsimus, kuidas kasutada inimorganismi üht kõige nutikamat ja tõhusamat süsteemi – immuunsüsteemi – võitluses vähiga,“ räägib Chen, kes on Roche'is vähi immuunravi arendusosakonna asepresident. Aastakümneid on uusi vähiravi meetodeid otsinud teadlased keskendunud selle haiguse kõrvalekalletele – olgu nendeks siis pahaloomuliste rakkude ebatavaliselt kiire paljunemine või geneetilised mutatsioonid, mis eristavad neid tervetest rakkudest. Kuid nüüd on paljud teadlased seadnud eesmärgiks tõhustada ühe organismi jaoks igati normaalset protsessi ehk seda, kuidas immuunsüsteem vähirakke ära tunneb ja hävitab.
Tulevikus sõltub vähiravi toimejõud suurel määral sellest, kui hästi suudame panna immuunsüsteemi kasvajaid hävitama.
Tegelikult pole idee kasutada immuunsüsteemi vähiga võitlemiseks sugugi nii uus. 1890. aastatel süstis New Yorgis tegutsev kirurg William Coley oma patsientidele baktereid, et aidata neil vähist paraneda. Neid hakati nimetama Coley toksiinideks1 ja nende toime alusel tehti muu hulgas esimesed oletused, et immuunsüsteemi ergutamine võib aidata kasvajaid kahandada või neist hoopis jagu saada.
Ent Coley saavutatud tulemusi ei suudetud korrata ning see meetod jäi peagi avastatud kiiritusravi ja seejärel keemiaravi varju, sest mõlemad hävitavad kiiresti paljunevaid rakke. Kiiresti paljunevate rakkude hävitamisel on aga omad puudused. Peale vähirakkude hävitamise kahjustavad need teatud määral ka terveid rakke ja tagajärjena võivad esineda ebameeldivad kõrvalnähud.
Vähivastase võitluse uuemad lähenemisviisid on keskendunud ebanormaalset kasvu põhjustavatele geneetilistele mutatsioonidele. On olemas suunatud ravi, näiteks monoklonaalsetel antikehadel põhinevad ravimid, mille eesmärk on seonduda vähiraku pinnal olevate spetsiifiliste valkudega ja seeläbi aeglustada või peatada vähirakkude patoloogiline elutsükkel. Need spetsiifilised valgud vähiraku pinnal on sageli tekkinud just selliste geneetiliste mutatsioonide tagajärjel.
Seevastu vähk on väga salakaval haigus. Isegi kui suudetakse hävitada enamik kahjustatud rakke, võivad mõned alles jääda ja muutuda ravi suhtes resistentseks. Uut huvi immuunravi vastu tekitas arusaam, et immuunsüsteem on loodud toime tulema väga erisuguste ja vägevate vaenlastega.
Ühelt poolt on meil vähk, mis paistab silma oma geneetilise varieeruvuse ja kohanemisvõimelisusega, kuid teisalt on meil immuunsüsteem, mis on lausa loodud sellega võitlema.
Immuunsüsteem suudab ära tunda mitte ainult üht, vaid sageli lausa mitut kõrvalekalletega valku. Tänu sellele on vähirakkudel keerukam pääseda avastamise ja hävitamise eest. Samuti suudab immuunsüsteem toota nn mälurakke, mis peaksid olema võimelised tuvastama ja hävitama vähirakke, kui need hakkavad uuesti kasvama – seda isegi aastaid pärast esialgse ravi lõpetamist.
Terve inimese immuunsüsteem tegeleb pidevalt muteerunud rakkude leidmise ja kõrvaldamisega. Ent teadmata põhjusel ei toimi see loomupärane järelevalvesüsteem alati nii, nagu peaks, ja just siis võibki tekkida vähk. Immuunravi eesmärk on tugevdada inimese enda immuunsüsteemi suutlikkust täita oma ülesandeid.
Tõeline läbimurre toimus umbes kümme aastat tagasi, kui kontrollpunkti inhibiitoriteks nimetatud ravimite kliinilised uuringud hakkasid andma häid tulemusi. Erinevalt varasematest immuunravimitest on need suunatud konkreetset tüüpi T-rakkudele – neile, millele on juba õpetatud kasvajat ära tundma – ja seda väga spetsiifilistes tingimustes. Mõned vähirakud toodavad oma pinnal inimese immuunsüsteemi „petvaid“ valke (mida nimetatakse tavaliselt kontrollpunktideks), mida T-rakud peavad n-ö piduriks ning jätavad vähiraku ekslikult ründamata. „Kontrollpunkti inhibiitorid sisuliselt kõrvaldavad selle piduri,“ selgitab Genentechi vähiimmunoloogia osakonna asepresident Ira Mellman.
Chenil on selgelt meeles päev, kui tema ülemused, ajendatuna Ira pikaajalisest pühendumisest sellele meetodile, andsid loa Roche'i kontrollpunkti inhibiitorite kliiniliste katsete alustamiseks. „Tol ajal oldi väga skeptilised, kas see meetod tõesti töötab,“ räägib ta. „Kuid jäime endale kindlaks, et vähi immuunravil on potentsiaal tekitada püsivam vastus nendel patsientidel, kelle haigus lõpeks muidu surmaga.“
Kui teadusuuringute nõukogu ütles oma jah-sõna, oli see Cheni, Mellmani ja nende meeskonna jaoks väga eriline hetk ning ta on nimme jätnud alles pärast selle otsuse tegemist ringelnud e-kirjad, et hoida eredalt meeles vaimustust, mida kõik tundsid. Ja selgus, et neil oli selleks põhjust. 2013. aastal nimetas mainekas USA teadusajakiri Science vähi immuunravi aasta läbimurdeks – seda suuresti kontrollpunkti inhibiitorite katsetulemuste alusel.
Ent kontrollpunkti inhibiitorid üksi on määravalt kasulikud vaid 20–30% vähipatsientidest ja teatud vähiliikide puhul pole neist üldse abi. Praegu on Roche'i teadus- ja arendusstrateegia üks põhisuund selgitada välja, miks osal juhtudel suudetakse panna immuunsüsteem vähiga võitlema, teistel aga mitte.
Selles on suur osa arusaamal, et immuunreaktsiooni alusel saab kasvajad jagada üldjoontes kolme rühma ehk fenotüüpi.
Kui kasvajas või selle läheduses ei leidu T-rakke, on tegu nn immuunsuskõrbega. Kui T-rakud on olemas, kuid ei suuda mingil põhjusel kasvajasse tungida, nimetatakse seda immuunvälistatud fenotüübiks. Siiski, kui T-rakud on kasvajas olemas, kuid suuda mingil põhjusel seda hävitada, on tegu põletikulise fenotüübiga.
Üldjoontes näib, et immuunravile reageerivad suurima tõenäosusega just põletikulised kasvajad. Seega kerkib küsimus, kuidas aidata T-rakkudel kahe ülejäänud fenotüübi kasvajaid ära tunda ja neisse tungida.
Puudub igasugune immuunsusreaktsioon. Kasvaja läheduses ei ole T-rakkude armeed ja kasvajat ei rünnata.
On tekkinud immuunreaktsioon, kuid see pole tõhus. Kasvaja juures on küll T-rakkude armee, kuid see ei suuda ründamiseks tungida vaenlase territooriumile, sest kasvaja ümber liiga kõrge müür.
On tekkinud tugev immuunreaktsioon. T-rakkude armee on saabunud kasvaja hävitamiseks kohale, kuid mingid segavaid tegureid, mis ei lase armeel kõiki vähirakke hävitada.
Ühe sammuna selle eesmärgi poole esitasid Chen ja tema kolleeg Ira Mellman immuunsüsteemi ülikeeruka reageeringu vähile lihtsa seitsmeetapilise tsüklina – vähi immuunsuse tsüklina –, mis on nüüd kogu maailmas vähi immuunravi valdkonnas tehtava teadustöö teoreetiline lähtealus.2
See tsükkel on tähtis, sest näitab, mis aitab saavutada edukat immuunreaktsiooni vähile. Samuti aitab see leida otstarbekaid immuunravi kombinatsioone, mis toovad suure tõenäosusega konkreetsetel patsientidel häid tulemusi.
Näiteks immuunsuskõrbega kasvaja korral võivad takistused tekkida tsükli etappides 1–3, st kasvaja kui võõrkeha tuvastamisel ning T-rakkude värbamisel ja aktiveerimisel.
Kui on tegu immuunvälistatud kasvajaga, võivad probleemid ilmneda etappides 4 ja 5, st aktiveeritud T-rakkude transportimisel ning sissetungimisel.
Põletikulise kasvaja korral võib juhtuda, et T-rakud ei suuda kindlaks teha, millised kasvajas asuvad rakud on pahaloomulised, või neid lõpuni hävitada.
„Uurime ja katsetame praegu mitut uut ravimit, mis on mõeldud eri etappides tekkivate probleemide lahendamiseks. Üks lahendus, mida uurime immuunsuskõrbega patsientidel, on genereerida immuunrakke, mis suudaksid kasvaja ära tunda. Me kasutame selleks isikupärastatud vähivaktsiini, mida on kohandatud, lähtudes konkreetse patsiendi kasvajast,“ räägib Mellman.
Teiste katseravimite eesmärk on soodustada T-rakke kasvajasse tungimist või tugevdada olemasolevaid T-rakke, et nad suudaksid paremini tegutseda ja täita oma ülesannet, milleks on vähirakkude hävitamine – sellest peaks olema kasu immuunvälistatud ja põletikuliste fenotüüpide korral.
Niisuguste meetodite eesmärk on ergutada organismile omaseid immuunprotsesse, täiustades või pärssides käimasolevaid mehhanisme.
Samas töötavad mõned firmad, nende hulgas Roche, välja ka ravimeid, millega püütakse ergutada „kunstlikku immuunsust“. Üks näide on T-rakkude bispetsiifilised antikehad, mis on loodud seonduma nii kasvajaraku pinnal oleva teatud valgu kui ka T-raku konkreetse valguga, tõmmates neid üksteise poole kui magnetiga.
Mõte on selles, et organismis antakse T-rakkudele sõltumata sellest, millise sihtmärgi ründamiseks need on parajasti ette valmistatud, uus tegevussuund – rünnata kasvajat.
Bispetsiifilistest antikehadest võib olla eriti suurt kasu immuunsuskõrbete, aga ka teiste fenotüüpidega patsientidele.
Immuunsüsteem oma lugematute kontrolli- ja tasakaalu säilitamise mehhanismidega on mõõtmatult keeruline ning seepärast ollakse aina enam seisukohal, et tõhus immuunravi eeldab mitmekülgset käsitlusviisi. „See on mõeldamatu, et üks ravim suudaks täita kõiki väga erinevaid ülesandeid, mis on vajalikud immuunsüsteemi tõhusaks toimimiseks,“ nendib Umaña. See tähendab, et tulevikus kasutatakse edukaks immuunraviks tõenäoliselt koos mitut ravimeetodit, näiteks kiiritus- ja keemiaravi ning suunatud või immuunravimeid, kusjuures arvestatakse konkreetse patsiendi bioloogiliste eripäradega.
Lõppeesmärk on töötada välja raviskeeme, mis vastavad iga patsiendi iselaadsetele vajadustele – seda nimetatakse vähi isikupärastatud immuunraviks – ning aitavad lõpuks ometi nende immuunsüsteemil teha seda, milleks see on mõeldud, ja vaenlasest võitu saada.
Loodame, et tulevikus tulevad vähihaiged lihtsalt arsti vastuvõtule, kasvajast võetakse koeproov, et teha kindlaks, miks immuunreaktsioon ei toimi nii, nagu vaja, ja seejärel saavad nad just nende vajadustele kohandatud ravi.
Kindel on aga see, et vähiravis ollakse uue ajastu lävel. Teadlased on pärast aastaid kestnud vaikimist hakanud isegi rääkima võimalusest, et vähile leitakse ravi. Immuunsüsteemil on suurepärane mälu. Kui immuunsüsteem on juba kord midagi sihikule võtnud, ei ole seda võimalik kursilt kõrvale kallutada – isegi kui vaenlane püüab peitu pugeda, muudab asukohta või ilmub uuesti välja pärast aastatepikkust redutamist. Ehk polegi vaja muud, kui anda sellele alguses veidi hoogu juurde.
Viited
Cancer Research UK. What is Coley’s toxins treatment for cancer? Available at:
Chen DS and Mellman I. Oncology meets immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 2013; 39(1): 1–10. Accessed August 2020.