Kindlasti olete ennegi kuulnud kellegi suust hüüatust „Heureka!“. Filmides järgneb see tavaliselt mõnele suurele teadusavastusele. Tõtt-öelda pole sel midagi pistmist teadustöö tegeliku käiguga.
Päriselus käivad asjad veidi teisiti.
See võib juhtuda näiteks nii. Kõigepealt saadakse kokku San Francisco ühes viisakas lokaalis, kus peetakse iga nädal mälumänguõhtuid ja see asub umbes veerandtunnise autosõidu kaugusel tööstuspargist, kus paiknevad otse San Francisco lahe ääres Genentechi moodsa ilmega laborihooned. Nurgalauas istuvad külg külje kõrval omavahel elavalt vesteldes kaks külastajat, sirgeldades midagi pabersalvrätikutele. Nad näivad olevat väga vaimustunud.
Saagem nendega lähemalt tuttavaks: need on Ira ja Dan, kes vahetevahel pärast tööpäeva lõppu kolleegidega väljas käivad. Lähedal istuvale kõrvaltvaatajale võivad nad paista kummalise paarina. Vasakpoolne mees meenutab välimuselt keskkonnateadlikku professorit, kellele istuks kui valatult küünarnukilappidega pintsak või kes sobiks viiulit häälestama. Parempoolne mees on temast umbes 15 aastat noorem ja pärit ehk Bostonist, kuid on veetnud suurema osa oma elust Põhja-Californias. Tema juures hakkavad silma hoolikalt seatud soeng ja moekas välimus, iseäranis eest nööpidega särgid. Esmamulje põhjal võiks teda pidada biotehnoloogiavaldkonnas tegutseva idufirma sõbraliku olemisega tegevjuhiks, kes kuulub ka B liiga korvpallimeeskonda.
Inimese immuunsüsteem on väga mitmekülgne sõjamasin, mis on spetsialiseerunud kõige kehavõõra, näiteks viiruste, bakterite ja isegi organismi enda muteerunud rakkude äratundmisele ja hävitamisele.
See on uskumatult elegantne ja keerukas süsteem, mis on välja arenenud inimkonna geneetilise ajaloo käigus katse-eksituse meetodil ning mis tuleb 99,9999 protsendil juhtudest oma ülesannetega hiilgavalt toime. Probleemid tekivad 0,0001 protsendil juhtudest.
Vähk kuulubki selle 0,0001 protsendi hulka: see saab alguse ohtliku mutatsiooniga rakust, mida immuunsüsteem ei suuda ära tunda ega kõrvaldada. Vähkkasvaja maskeerib oma rakke kavalasti, nii et immuunsüsteem arvab need olevat täiesti tavalised ja terved. Vähi immuunravi eesmärk on kõrvaldada see maskeering, et immuunsüsteem suudaks muteerunud rakud tõhusalt ära tunda ning need sihikule võtta ja hävitada, enne kui need meile jäädavalt kahju teevad.
Kui selle võitluse rindejoon ei ole parajasti eespool kirjeldatud lokaalis, siis on see nihkunud läheduses asuvasse laborisse, kus dr Mellman töötab Genentechi vähiimmunoloogia osakonna asepresidendi ja dr Chen vähi immuunravi üksuse juhina. Põhiolemuselt on Mellmani ülesanne koostada meeskondi, kes töötavad välja uue põlvkonna ravimeid, mis aitavad inimese immuunsüsteemil vähki ära tunda ja hävitada. Chen vastutab aga praktilise ja rakendusliku poole eest.
Ira Mellmanil polnud alguses mingit kavatsust saada vähiimmunoloogiks ega isegi mitte teadlaseks. Ta lahkus kodusest New Yorgist, et alustada õpinguid Ohios asuvas Oberlini kolledžis: ta plaanis järgida isa nõuannet teha karjääri muusikamaailmas, arvestades tema annet muusikariistadega ümberkäimisel. Seda seniks, kuni bioloogia baaskursus ta meelt muutis. Sellele järgnes doktoriõpe Yale'i Ülikoolis ja pärast doktorikraadi teadustöö Rockefelleri Ülikoolis, enne kui ta naasis Yale'i, et alustada rohkem kui 20 aasta pikkust silmapaistvat karjääri, mis jääb enamiku teadlaste jaoks ainult unistuseks. Mellman nautis oma tööd ja ta oli selles parimate seas. Ta jõudis olla meditsiinikooli õppejõud, teaduskonna dekaan ja vähikeskuse direktor, mis on kõik väljapaistvad ametikohad. Kuid ta tahtis teha enamat.
Mellmani jaoks ei osutunud ihaldatud akadeemiliselt ametikohalt lahkumisel kaalukeeleks mitte niivõrd karjäär kui inimesed – kahel tema lapsel oli krooniline põletikuline haigus ning igal aastal langes aina rohkem sõpru ja tuttavaid vähi küüsi. „Kui selliste läbielamiste taustal pakutakse võimalust töötada kohas, mida võib uute ravimite avastamisel pidada maailma parimaks – ma ei tea, kas võib öelda, et see on iga inimese moraalne kohustus sellisest võimalusest kinni haarata,“ selgitab Mellman. „Igal juhul oli see minu jaoks väga tugev liikumapanev jõud.“
Kui Ira Mellmani teekond teaduse elevandiluutornist tipptasemel biotehnoloogiliste ravimite maailma kulges paljude käänakutega, siis Dan Chen jõudis sinna pigem otseteed pidi. Juba lapsena teadis Chen kindlalt, et temast saab teadlane – nii nagu ka ta vanematest, kes emigreerusid Hiinast ja Taiwanilt, et seada end sisse California Ülikooli Berkeley linnaku roheliste küngaste vahel ja suure energia füüsika laborites. Tal on teaduskraadid molekulaarbioloogias, immunoloogias ja meditsiinis Massachusettsi Tehnoloogiainstituudist, Lõuna-California Ülikoolist ning Stanfordi Ülikoolist. Pärast meditsiinilise onkoloogia stipendiumi pälvimist tegi ta ka doktorikraadi järgset teadustööd ühe kõige mainekama immunoloogi ja ühtlasi T-rakkude retseptori avastaja Mark Davise laboris.
Tänu nii meditsiini- kui ka teadusdoktori kraadidele avanes Chenil võimalus tegelda vähihaigetega ja uurida nende haigust laboris.
„On raske leida midagi muud, mis võiks olla sama motiveeriv,“ selgitab Chen. „Arstina oled sa oma patsientide kõrval võitluses elu ja surma peale. Tagasi laborisse jõudes ei taha sa muud, kui leida lahendus vähiprobleemile, et päästa nende inimeste elud. Ja me oleme piiritult lootusrikkad, et kui suudame paremini mõista haigusega seotud bioloogilisi protsesse, siis saame pakkuda tõhusamaid lahendusi. Kõik see kokku ajendabki teadlasi lakkamatult edasi püüdlema. Sa näed oma silmaga, kui hädasti on vaja suurt läbimurret.“
Kahjuks tuli läbimurdeid vähi immuunravi alguspäevil ette väga harva.
Kuigi vähi immuunravi on üks uuemaid relvi võitluses selle haigusega, on see käsitus ringelnud alates 20. sajandi algusest. Idee rakendada vähivastases võitluses immuunsüsteemi tõotas pika aja jooksul tõhusat ja tulemuslikku ravi ning tulevikku, kus kasvajate vastu saab lasta end vaktsineerida ja kus inimesed saavad neist üle sama kergesti kui väikesest haavast või külmetushaigusest. Ent vähi immuunravi valdkonnas pole need ootused tegelikkuseks saanud.
„Alguses jäeti see valdkond lihtsalt unarusse.“ Mellman selgitab: „Osaliselt sellepärast, et immuunsüsteem oli tol ajal suures osas tundmatu maa, ja osaliselt sellepärast, et teaduslikust vaatenurgast ei olnud tulemused kuigi paljutõotavad.“
„Meil tuli edasi liikuda sammhaaval,“ räägib Chen. „Olime veendunud, et võti on peidus haiguse bioloogias. Aga kas alati tuleb oodata 20 aastat, enne kui on ette näidata midagi, mis toob patsientidele kasu? Mitte keegi meist ei teadnud, millal tuleb tõeline läbimurre.“
Aastakümneid on immunoloogid laborikatsetega tõestanud, et immuunsüsteem suudab vähirakke ära tunda ja hävitada. Nad ei ole suutnud aga jõuda sama kindlate tulemusteni pärispatsientidega.
Jää hakkas liikuma siis, kui teadlastel tekkis parem ülevaade immuunsüsteemi bioloogiast ja lähemalt hakati uurima konkreetseid tegureid kasvaja mikrokeskkonnas. Iseäranis paljulubavaks osutus avastus, mis tehti seoses valguga PD-L1: nimelt ei lase see immuunsüsteemil vähirakke ära tunda.
Algusaastatel tuli pingsal pilgul andmeid puurida, et leida sealt midagigi positiivset,“ märgib Chen. „Oli kerge hakata kahtlema ja mõtlema, kas minu usk sellesse ravisse on tõesti alusetu? Kuid valk PD-L1 andis meile uut lootust.
Mellman oli maininud valku PD-L1 kui potentsiaalset sihtmärki juba 2005. aastal, kui ta veel Yale'is töötas. Samuti oli ka Chen veel enne, kui ta 2006. aastal Roche'iga liitus, veendunud, et just PD-L1 võiks suure tõenäosusega olla see puuduv lüli, mis aitab käivitada immuunreaktsiooni. Peagi avanes Chenil võimalus katsetada neid oletusi kliinilistes uuringutes ja oma onkoloogiapraksises.
„Immuunravil ei ole midagi ühist teiste ravimeetoditega,“ toob Chen asja selgust, kui võtab endiselt vastu patsiente Stanfordi Ülikooli onkoloogiakliinikus ning püüab hoida nendega lähedasi ja tihedaid suhteid. „See on teistmoodi väärtuspakkumine. Praeguses etapis ei ole see kõigi patsientide puhul tulemuslik. Ravivastus tekib ehk kõigest 10–20 protsendil juhtudest. Siiski suudame nüüdseks üsna hästi prognoosida, millistel patsientidel osutub see tõenäoliselt tulemuslikuks. Ja nende jaoks võivad tulemused olla kõike muud kui vähetähtsad.“
„Kui on patsient, kellel on IV staadiumis surmaga lõppev vähk, ning sa näed, et tema elu ja aeg, mida ta saab veeta koos lähedastega, pikeneb – ning seda mitte ainult mõne kuu, vaid kolme, viie või isegi kümne aasta võrra –, siis see ongi kõik, mis loeb,“ räägib Chen. „Kui küsida surmaga lõppevat vähki põdevalt inimeselt, mida ta tegelikult soovib, siis just seda ta tahabki. Ta on õnnelik ka kahe kuu üle. Aga kõige enam tahavad nad edasi elada.“
Just see argument ajendas Roche'i tunduvalt laiendama selle valdkonna teadusuuringuid.
Chenil oli tunne, justkui asetuksid tema elus kõik tükid – õpingud ja teadustöö, kogemustepagas onkoloogia ja biomarkerite valdkonnas ning kunagine huvi PD-L1 vastu – oma õigele kohale. Mellmani jaoks, kelle kirevas akadeemilises taustas oli aastakümneid olnud tähtis koht ka immunoloogia ajalool, tähendas see teadusringkondadest lahkumisel seatud eesmärgi täitumist – võimalust rakendada teooriat praktikas reaalselt toimivate lahenduste leidmiseks. Neile oli antud roheline tuli. Kuid nüüd tuli hakata tegutsema.
Cheni mäletamist mööda kulus eesmärgini jõudmiseks umbes kaks aastat. Nad alustasid uute ravimite arendusega, tegid Roche'ist vähiimmunoloogia valdkonna uuringute ja ravi lipulaeva ning avastasid pea iga päev aina uusi fakte immuunsüsteemi toimimise kohta. Vahepeal olid teadlased kõikjal maailmas teinud mitmel alal hulgaliselt avastusi, leides uusi valke ja biomarkereid ning uusi andmeid niisugustes valdkondades nagu vähk, immunoloogia, rakubioloogia ja kliiniline onkoloogia. Nende töö alusel oli avaldatud palju tähtsaid teadusuuringuid ja -artikleid.
Akadeemilistes ringkondades on tavaline juba avaldatud erialakirjanduse kokkuvõtlik analüüsimine, mis annab kindla seljataguse. Kuid Mellmani ees seisis harukordne võimalus, kui ta mõistis, et selles valdkonnas on jõutud murdepunkti. Teda huvitas, kas värskeimatest artiklitest koondülevaate andmise asemel oleks võimalik võtta kokku vähiga seotud immuunprotsess tervikuna.
Võib öelda, et vähiimmunoloogia on alles lapsekingades: see on oma olemuselt hübriidne valdkond, milles põimuvad omavahel väga erinevad uurimisharud. See on keerukas teadusala, kus on rohkesti muutlikke mõjureid ning lisategureid ja koostoimeid, millega tuleb arvestada ning mida vaevavad korralduslikud ja komplekssusest tingitud kitsaskohad. Iga alavaldkond on keeruline, iseäranis immuunsüsteem. Samuti kaasnevad vähiga kindlad reeglid – lõppkokkuvõttes lausa omaette bioloogiaharu.
Uurimismeeskonna eest vastutava teadlasena oleks Mellmani töö palju lihtsam, kui sellest bioloogiavaldkonnast oleks olemas selge ja konkreetne ülevaade. Kui oleks võimalik linnulennult näha suurt tervikpilti, mitte lihtsalt killukesi eri tegevusaladelt. Iral oli vaja kedagi, kes oleks loominguline ja nutikas, tippspetsialist, aga mitte ühes väga kitsas valdkonnas. Mellman võttis telefoni ja helistas Dan Chenile, kes murdis pead täpselt sama probleemi üle.
Nad hakkasid alustuseks Mellmani kabinetis lihtsalt mitmesuguseid ideid välja pakkuma. Kas see tervikpilt peaks olema loetelu, skeemi või joonise kujul? Õigest vastusest oleks ehk abi probleemi üldkäsituse loomisel.
See oli lõbus – suured ideed põrkusid ja hajusid kiiresti, sarnase mõtteviisiga asjatundjad kuulasid vastastikuseid tähelepanelikuid ning üksteiselt inspiratsiooni ammutades hakkas ühine visioon aina selgemat kuju võtma. Nii möödus kogu hommik ja ka pärastlõuna. Sõnad asendusid sirgeldustega. Esmalt täitusid kirjaplokid, siis märkmetahvlid. Veel ei jõutud hakata kirjutama akendele, kuid sellest polegi lugu. Nad olid tõeliselt suure läbimurde lävel, kuid tarvis oli astuda üle lävepaku.
Neil oli selge ettekujutus bioloogilistest alustest. Nad olid selle ala asjatundjad. Just seepärast täitusidki märkmetahvlid kritselduste, värvide ja sõnadega. Üldpilt oli olemas, aga ikka liiga keeruline. Kas seda saaks esitada lihtsamalt? Kas mitmetahulist protsessi saaks anda edasi lihtsal ja kergesti arusaadaval kujul? Asi polnud selles, et teadmised oleksid lünklikud. Pigem tuli lasta fantaasial vabalt lennata.
„Nagu enamik häid asju elus, sai ka see alguse väljaspool töölauda ja -aega,“ räägib Mellman naerdes. Genentechis kutsutakse seda lokaali Ira San Francisco kontoriks. Sinna suunduti alati, kui mõni koosolek venis liiga pikaks ja aeg kiskus hiliseks.
„See on veidi hipsterliku atmosfääriga koht, aga kõik tunnevad end seal mõnusalt,“ selgitab Ira. Teda võis seal sageli kellegagi koos näha. Pärast tööpäeva lõppu peetud vestlused sõprade ja kolleegidega olid lõbusad ning vahel isegi väga viljakad. Tol päeval läks ta sinna Daniga.
„Me olime koos istunud juba mõnda aega, kui ühtäkki settisid kõik meie hajusad ideed selgeks ettekujutuseks,” märgib Chen lõbusalt. „Me toimisime suurepärases harmoonias. See oli täiuslik hetk, kui said kokku meie kahe ideed ja käsitused ning tekkis neid ühendav kujutluspilt. Just sealt saigi kõik alguse.“
Võtsime pastakad välja. Minutitest said tunnid ja ideedest joonised. Mõni aasta tagasi oli Mellman kirjutanud artikli loodusajakirjale Nature. Artiklis oli ka skeem selle kohta, kuidas immuunsüsteem hävitab vähirakke. „Uurisime seda lähemalt ja Dan ütles, et tema meelest on see protsess tsükliline ehk korrapäraselt korduv,“ meenutab Mellman. „Ja kui me seda veidi suurendame, et pilt selgem oleks, siis oleksid kõik etapid hästi näha. Kuidas seda teha?“ Mõeldud – tehtud.
Järgmisel päeval läksid nad hunniku veiniplekiliste salvrättidega illustraator Allison Bruce'i jutule. Plekkide vahelt joonistus selgelt välja noolekestest koosnev ring. Noolekesi eraldasid üksteisest seitse ringikest, millest igaühes oli omaette joonistus.
See oli lihtsa joonistuse kujul ülevaade positiivse tagasiside ahelast, mis kirjeldab seda, kuidas immuunsüsteem vähirakke ära tunneb ja hävitab. Mellman nimetas selle „vähi-immuunsuse tsükliks“. „Hetkel, kui ta need sõnad lausus, teadsin, et oleme leidnud sobiva nime,“ ütleb Chen. Sellega oligi kõik öeldud.
„Minu meelest polnud see eriti loominguline lahendus,“ selgitab Mellman. „Kuid see oli täiesti teistmoodi viis selles valdkonnas kõigi tehtud töö koondamiseks ühe käsituse alla. Meil lihtsalt õnnestus ühendada palju esmapilgul kokkusobimatuid ideid ja ühtäkki koitis meile, et neist moodustubki toimimistsükkel. Ja et need etapid annavad üksteisele tagasisidet!“
Cheni ja Mellmani jaoks seisnes käsituslik läbimurre arusaamises, kuidas rakendada bioloogilisi iseärasusi praktikas.
„Iga patsiendi puhul võib see tsükkel katkeda ükskõik millises etapis. Aga kui suudame mõista, kus katkemine toimub, siis saame ühtlasi välja selgitada, mida meil tuleb selle patsiendi aitamiseks teha,“ märgib Mellman. „Nii lihtne see ongi.“
See oli tõepoolest lihtne ja loogiline. „Ja selgemast selgem,“ ütleb Mellman tagasi vaadates. „Aga mõnes mõttes on parimad lahendused just need, mille peale tulles tahaks end veidi sakutada ja küsida, miks see mulle viis aastat varem pähe ei tulnud? Aeg polnud selleks lihtsalt küps.“
Nende töö avaldas kiiresti laialdast mõju. Joonise alusel valmis teedrajav artikkel, mis on siiani kogu maailmas vähi immuunravi valdkonnas tehtava teadustöö teoreetiline lähtealus.
Chen möönab, et biotehnoloogia valdkonnas valitseb karm konkurents ja neil käis korraks peast läbi mõte jätta selle uue abivahendi olemasolu ainult enda teada. „Aga see mõte ei kestnud kauem kui 30 sekundit,“ räägib Chen. „Filosoofilises plaanis oleme veendunud, et meil kui teadlastel ja ettevõttel on kohustus anda oma panus valdkonna üldisesse arengusse.“
Edusamme tehakse nüüd tuulekiirusel, teadustöös toimuvad suured muutused ja ootused vähi immuunravile seisavad kindlamal alusel kui eales varem. Praegu uurivad Mellman ja Chen rohkem kui 20 erinevat katseravimit, mis on suunatud tsükli neljale etapile. Enam pole vaja mõelda kättesaamatust unistusest, mis täitub ehk 20 aasta pärast – see hetk on nüüd kätte jõudnud. Ja muutused toimuvad kiiremini kui kunagi enne.
„See on läbimurrete korral tavaline,“ märgib Chen. „Need juhtuvad üleöö. Kõik paistab siis ühtäkki uues valguses. Enam pole tarvis pingsal pilgul andmeid puurida. Kõik on selgemast selgem. Ja ees ootavad suured muutused.“