Противоопухолевый иммунный цикл

Вам, конечно же, уже знаком момент озарения, когда хочется крикнуть: «Эврика!». Так показывают научный прорыв в кино. И, пожалуй, так никогда не бывает в реальной жизни.

В реальной жизни это выглядит так.

Представьте себе типичное для Сан-Франциско «питейное заведение», то есть местный винный бар с экологическими сортами вина, удобной парковкой и вечерней викториной по вторникам. Бар расположен примерно в пятнадцати минутах езды на север от промзоны, где на побережье залива Сан-Франциско находятся сделанные из стали и стекла лаборатории Genentech. За угловым столиком бок о бок сидят два клиента, которые оживленно дискутируют и рисуют на салфетках.

Кто это? Это Айра и Дэн, нередко наведывающиеся в бар после работы. Стороннему наблюдателю, созерцающему их поверх ноутбука, эти двое кажутся странной парой. Парень слева похож на профессора, скрипучего академика, который смотрелся бы органично у себя дома в пиджаке с заплатами на локтях или за настройкой мандолины. Парень справа лет на 15 моложе, возможно, он живет в Северной Калифорнии, но родом из Бостона, его волосы опрятно уложены, на нем модная рубашка с пуговицами на воротнике. На первый взгляд он кажется дружелюбным генеральным директором биотехнологического стартапа, который также играет в успешной баскетбольной лиге.

Иммунная система человека – это индивидуальная «машина для убийств», специализирующаяся на выявлении и уничтожении любых попавших в организм «чужеродных» объектов, таких как вирусы, бактерии и даже собственные мутировавшие клетки организма.

SЭто невероятно тонкая и замысловатая система, развивавшаяся методом проб и ошибок на протяжении всего периода эволюции человека, и она работает великолепно в 99,9999% случаев. Проблема возникает в оставшихся 0,0001% случаев.

На долю рака по сути и приходятся эти 0,0001%, когда появляются опасно мутировавшие клетки, которые иммунная система неспособна распознать или уничтожить. Фактически раковые клетки используют нечто вроде «клеточного камуфляжа», обманным путем заставляя иммунную систему считать их нормальными. Иммунотерапия рака ищет способы сорвать этот камуфляж, чтобы иммунная система могла эффективно распознавать, «брать на прицел» и уничтожать мутировавшие клетки до того, как они уничтожат нас.

За пределами бара фронт этой войны разворачивается в уже упомянутой лаборатории, где доктор Меллман служит вице-президентом подразделения по онкоиммунологии Genentech, а доктор Чен – директором по франчайзингу иммунотерапии рака. Фактически в обязанности Меллмана входит создание групп, ответственных за разработку следующего поколения препаратов, использующих для выявления и уничтожения раковых клеток иммунную систему человека. Чен является своеобразным «первоэлементом».

Айра Меллман не планировал становиться онкоиммунологом и вообще ученым. Он переехал из родного Нью-Йорка, поступив в Оберлинский колледж штата Огайо с намерением следовать совету отца и сделать музыкальную карьеру, пока его планы не изменил курс по биологии для студентов бакалавриата. Затем последовали докторантура в Йеле и последокторская практика в Рокфеллеровском университете, пока он не вернулся в Йель, чтобы начать выдающуюся карьеру длиной более 20 лет, о которой большинство ученых могут только мечтать. Меллман любил свою работу и был профессионалом. Он преподавал на медицинском факультете, заведовал кафедрой, руководил онкологическим центром – одним словом, достиг карьерных высот в своей области. Но он хотел достичь еще большего.

Для Меллмана решение оставить завидный академический пост было связано не столько с карьерой, сколько с людьми – двое из его детей страдают хроническим воспалительным заболеванием, и он каждый год видел, как всё больше его друзей умирают от рака. «Видеть это, а затем получить возможность перейти в лучшее место на земле для разработки препаратов – не знаю, действовал ли я под влиянием морального долга, – объяснил Меллман, – но это определенно мотивировало».

Если путь Айры Меллмана от научных изысканий к разработке передовых биотехнологических препаратов был извилист, то для Дэна Чена это было логичным продолжением его деятельности. Еще ребенком Чен не сомневался, что станет именно ученым, как его родители, иммигранты, уехавшие из Китая и Тайваня к зеленым холмам и лабораториям физики элементарных частиц Калифорнийского университета в Беркли. После Массачусетского технологического университета он пошел в Университет Южной Калифорнии, а затем в Стэнфордский университет, получив степени по молекулярной биологии, иммунологии и медицине. После научной работы в качестве стипендиата-исследователя в области медицинской онкологии он прошел постдокторантуру в лаборатории одного из наиболее известных иммунологов в этой области Марка Дэвиса, открывшего Т-клеточный рецептор.

Будучи одновременно дипломированным врачом и доктором наук, Чен мог заниматься лечением раковых пациентов, а затем изучать их заболевание в лаборатории.

«Сложно представить что-то более мотивирующее, – объяснил Чен. – Как врач, ты проходишь эту битву жизни со смертью вместе со своими пациентами. Вернувшись в лабораторию, ты знаешь, что просто обязан найти решение для лечения рака, чтобы спасти этих людей. И есть безмерная надежда, что, поняв стоящие за этим биологические механизмы, ты сможешь им помочь. Эта взаимосвязь становится двигателем твоей научной работы. Ты видишь, что тебе крайне необходимо совершить прорыв».

К несчастью, на заре развития иммунологии рака прорывы были редки.

Отсроченное обещание

Хотя иммунотерапия рака является новейшим оружием в борьбе с болезнью, ее концепция существовала уже с начала 1900-х. Применение силы иммунной системы против рака позволяло надеяться на высокоэффективное, длительно действующее и надежное лечение, а также будущее, когда от опухолей будут делать прививки и организм будет бороться с ними, как с порезами или простудой. Но почти на всем протяжении своей истории иммунотерапия рака не оправдывала этих ожиданий.

«Поначалу она была словно задвинута в угол, – объясняет Меллман, – отчасти потому, что тогда об иммунной системе было известно очень мало, и отчасти потому, что с точки зрения научной перспективы работа оставляла желать лучшего».

«У нас были некоторые наработки, – говорит Чен. – Мы верили в существование перспективных биологических механизмов в этой области. Но неужели мы всегда должны были отставать на 20 лет, пока у нас не появится то, что действительно сможет помочь пациентам? Никто из нас не мог точно сказать, когда произойдет настоящий прорыв».

В лаборатории иммунологи десятилетиями демонстрировали способность иммунной системы распознавать и уничтожать раковые клетки. Проблема заключалась в том, что они не могли опробовать ту же методику на пациентах.

Ситуация начала меняться, когда исследователи добились успехов в понимании биологических процессов, стоящих за иммунной системой, и исследовали их на примере ряда факторов микросреды опухоли. Особо многообещающим стало открытие белка, названного PD-L1, который подавляет способность иммунной системы распознавать раковые клетки.

«На первых порах действительно приходилось кропотливо работать над данными, чтобы увидеть хоть что-то положительное, – говорит Чен. – Я начинал спрашивать себя, а не зря ли я верю в эту терапию? Но PD-L1 действительно изменил это».

Новая методика

Меллман писал о PD-L1 как о потенциальной «мишени» терапии в 2005 году, еще во времена своей работы в Йеле. А Чен еще до прихода в Roche в 2006 году был убежден, что PD-L1 является основным кандидатом на роль «недостающего звена» в расшифровке механизма иммунного ответа. Вскоре у Чена появилась возможность проверить свои догадки в ходе клинических исследований и своей онкологической практики.

«Иммунотерапия в корне отличается от других типов терапии, – объясняет Чен, который и сейчас работает онкологом в Стэнфорде и имеет глубокую эмоциональную связь со своими пациентами. – Это принципиально новая методика. На данном этапе она пока помогает не всем. Частота ответа составляет, возможно, 10 или 20%. Но теперь мы имеем четкое представление о том, каким пациентам она поможет. И для них результаты будут иметь определяющее значение».

«Когда твой пациент с 4-й стадией неизлечимой формы рака снова возвращается к жизни, вновь обретает свою семью – не на каких-то там несколько месяцев, а на три, пять, десять лет – это дорогого стоит, – говорит Чен. – И если спросить пациента с неизлечимой формой рака, чего он по-настоящему хочет, то он хочет именно этого. Они всё отдали бы даже за два месяца. Но больше всего на свете они хотят вернуться к прежней жизни».

Обратный отсчет до будущего

Именно этот аргумент убедил Roche радикально расширить направление своих исследований.

Чену казалось, что все кусочки пазла его жизни – всё обучение, исследования, опыт работы в области онкологии и с биомаркерами и его ранний интерес к PD-L1 – собрались воедино. Для Меллмана, легендарная академическая карьера которого десятилетиями переплеталась с историей иммунологии, это было достижением целей, поставленных, когда он оставил университетскую среду, шансом применить свои академические способности на практике. Они получили зеленый свет. Время пошло.

Насколько помнит Чен, достижение цели заняло два года. Они работали над новыми методиками лечения, сделали Roche лидером в области исследований онкоиммунологии и лечения рака и почти ежедневно открывали новые факты о работе иммунной системы. Тем временем исследователи по всему миру раскрывали всё новые тайны науки – новые белки, новые биомаркеры, новую информацию о раке и иммунологии, клеточной биологии и клинической онкологии. Эта работа легла в основу целого ряда важных исследований и научных статей.

В академической среде обзоры предшествующих исследований являются обычной практикой, своего рода полезными дополнительными баллами. Но Меллману выпала честь осознать, что в его области наступил переломный момент. Вместо того, чтобы просто обобщить содержание последних статей, он задумался, можно ли подвести итог всего процесса изучения онкоиммунологии?

Онкоиммунология до сих пор представляет собой новое направление на стыке различных областей знаний. Это многогранная наука с большим количеством переменных, кофакторов и взаимодействий, страдающая от организационных проблем и своей сложности. Каждое направление было непростым, особенно иммунная система. Тем временем рак устанавливает свои правила – и фактически представляет собой совершенно иную сферу биологии.

Работу Меллмана как руководителя исследовательской группы существенно облегчила бы подробная карта этого биологического ландшафта. Не просто снимки отдельных участков, а полная картина «с высоты птичьего полета». Ему требовался кто-то креативный, умный, компетентный, но не специалист узкого профиля. Меллман взял телефон и позвонил Дэну Чену, который размышлял над той же проблемой.

Они приступили к обсуждению в офисе Меллмана, просто обмениваясь идеями. Но была ли «полная картина» списком, графиком или схемой? Правильный ответ мог помочь науке определить проблему в целом.

Было весело – масштабные мысли стремительно пролетали и исчезали, эксперты-единомышленники слушали и подкалывали друг друга, по мере повторения идеи получали развитие. Так прошло их утро, а затем и день. Разговор перешел в создание заметок. Они исписывали блокноты, затем – белые доски. Никто, правда, не пытался писать на окнах (пока), но это не имело значения. Они были на пути к прорыву, но еще не достигли его.

Они уже знали биологические механизмы. В этом они были экспертами. Вот что заполняло белые доски небрежными заметками разного цвета и словами. Теория была всеобъемлющей, но запутанной. Можно ли было ее упростить? Отразить весь затейливый танец в одном элегантном па? Проблемой было непонимание. Им требовалось дать волю фантазии.

«Как и большинство хороших вещей, это началось в баре», – смеется Меллман. В Genentech он известен как «офис Меллмана в Сан-Франциско». Всегда, когда совещание затягивалось до пяти или шести вечера, оно перемещалось туда.

«Это немного хипстерское место, но все довольны», – объясняет Айра. Он бывал там со многими людьми. Беседовать с друзьями и коллегами после работы было весело, иногда даже полезно. Сегодня он отправился туда с Дэном.

«Мы прилично выпили, и все размытые концепции, которые у нас были, собрались воедино, – смеется Чен. – И наша теория обрела очертания. Для нас наступил идеальный момент свести воедино идеи, концепции, основную мысль. Вот тогда-то всё и началось».

Они вооружились ручками. Минуты перетекали в часы, идеи становились набросками. Несколькими годами ранее Меллман писал обзор для научного журнала «Нейчер» [Nature]. Обзор включал в себя диаграмму, где было представлено несколько этапов того, как иммунная система может победить рак. «Мы смотрели на нее, – вспоминает Меллман, – и Дэн сказал: „Думаю, это круговой процесс, цикл. И мы можем расписать его так, чтобы лучше рассмотреть каждый этап, который должен произойти. Как мы это сделаем?“»

На следующий день они вручили научному иллюстратору Эллисон Брюс кипу заляпанных вином салфеток. Там, в окружении экологических таннинов из долины Напа, красовался состоящий из стрелок круг. Между стрелок было изображено семь кругов, внутри каждого располагалась схема.

Это был зарисованный в простой анимационной форме цикл положительной обратной связи, иллюстрирующий, как иммунная система распознает и убивает раковые клетки. Меллман назвал его «противоопухолевым иммунным циклом». «Когда он произнес эти слова, я знал, что это как раз то, что нужно», – сказал Чен. Название говорило само за себя.

Обещание исполнено

«Не думаю, что в этом было хоть что-то творческое, – объясняет Меллман. – Но это был принципиально новый способ обобщить итоги работы, проделанной всеми исследователями в данной области. Мы просто смогли связать воедино множество разрозненных мыслей и осознали: да ведь их же можно расположить по кругу! И они дополняют друг друга!»

Для Чена и Меллмана принципиальный прорыв заключался в использовании биологических механизмов в качестве инструмента, который можно применять на практике.

«Цикл может дать сбой у любого пациента на любом этапе. И если мы сможем определить, на каком этапе он дает сбой у каждого конкретного пациента, мы сможем также определить, что мы должны сделать для этого пациента, – объяснил Меллман. – Вот так».

Это было просто и выполнимо. Оглядываясь назад, Меллман говорит, что это было почти очевидно. «Но в каком-то смысле лучшие идеи те, придя к которым, ты досадуешь на себя и думаешь: „Как это не пришло мне в голову пять лет назад?“ Просто не пришло».

Результат их работы был незамедлительным и масштабным. Их схема легла в основу знаковой статьи, которая, в свою очередь, продолжает оставаться основой для исследований иммунотерапии рака по всему миру.

Чен признает, что мир биотехнологии полон конкуренции, и что им приходило в голову не делиться своим открытием. «Это длилось около 30 секунд, – смеется Чен. – С философской точки зрения, мы верим, что обязаны – как ученые, как компания – помочь науке в целом».

Теперь их достижения идут вперед семимильными шагами, преобразуя научную среду и реализуя потенциал иммунотерапии рака. Сегодня Меллман и Чен работают более чем над 20 различными экспериментальными препаратами, воздействующими на четырех различных этапах цикла. Это уже не наивная мечта, как двадцать лет назад, – это реальность. А реальность быстро меняется.

«Так всегда бывает с прорывами, – объясняет Чен. – Они крайне внезапны. Всё кажется другим. Уже не нужно кропотливо работать над данными, размышляя, работает ли гипотеза. Это очевидно. И это меняет всё».

Что такое ADC?