Mis on kliiniline uuring ja kuidas see toimib?

Kliiniline uuring on teadusuuring, mis tehakse inimestega, et leida vastused konkreetsetele küsimustele uute raviviiside, vaktsiinide või diagnostiliste protseduuride või teadaolevate raviviiside uute kasutuste kohta. Kliiniliste uuringute abil tehakse kindlaks, kas uued ravimid, uuringud või raviviisid on ohutud ja tõhusad. Hoolikalt korraldatud kliinilised uuringud on kiireim ja ohutuim viis leida ravimeetodeid, mis inimesi aitavad.

Pärast seda, kui uurijad on uusi ravimikandidaate või protseduure laboris ja loomade peal katsetanud, minnakse edasi inimuuringute faasi nende ravimikandiaatide või protseduuridega, millel leiti toime varsemates katsetes. Kliinilised uuringud jagunevad eri faasideks. Uuringu käigus saadakse üha rohkem teavet võimaliku ravi, sellega kaasnevate riskide ja selle tõhususe, aga ka elukvaliteediga seotud aspektide kohta.

Kliinilised uuringud liigitatakse I–IV faasi uuringuteks. Neid kirjeldatakse enamasti järgmiselt:

I faasi uuringud (väike osalejate arv, tavaliselt 6–10 tervet vabatahtlikku või väga haiget patsienti, kelle ravimiseks ei ole muid võimalusi)

I faasi uuringud aitavad teadlastel ja arstidel mõista, millist mõju uuritav ühend inimestele avaldab. Nende eesmärk on uurida, mis selle ühendiga pärast allaneelamist, süstimist või veeni manustamist kehas ohutuse ja talutavuse mõttes juhtub. Uuringus osalejaid jälgitakse, et tuvastada võimalikud kõrvaltoimed ja nende raskusaste.

II faasi uuringud (kui uuritava ravimi esialgne ohutus on I faasi uuringute käigus kinnitatud, korraldatakse II faasi uuringud suurema patsiendirühma, tavaliselt 20–300 inimesega, olenevalt haigusest)

II faasi uuringus hinnatakse ravimi ohutust ja tõhusust patsientide ravimisel ning neid kasutatakse tihti selleks, et teha kindlaks, kas ravimi eri annustel on erinev mõju. Patsientidele antakse ühendi eri annuseid ja neid jälgitakse hoolikalt, et võrrelda toimet ning teha kindlaks kõige ohutum ja tõhusam annustamisrežiim. Paljudel juhtudel tehakse mitu II faasi uuringut, et katsetada ühendit mitmesuguste patsiendirühmade peal või erisuguste näidustuste puhul.

III faasi uuringud (korraldatakse suurte patsiendirühmadega, 300–3000 või rohkem inimest, olenevalt uuritavast haigusest)

III faasi uuringud on mõeldud uuritava ravimi ohutuse ja tõhususe kinnitamiseks. Nendesse kaastakse üldjuhul palju patsiente, et ravimi kasulikkust ja ohutust saaks piisavalt kinnitada. Nagu varasemates faasides, võivad ka need uuringud hõlmata üht või kaht raviharu, mis võimaldavad võrrelda uuritava ravimi ohutust ja tõhusust teiste saadaolevate ravimitega või katsetada seda koos teiste raviviisidega. III faasi uuringutest saadud teabe abil määratakse kindlaks, kuidas ühendit tulevikus patsientide ravimiseks kõige paremini kasutada.

IV faasi uuringud (ehk turustamisjärgsed ohutusuuringud)

IV faasi uuringud toimuvad pärast seda, kui ravim on ravimiameti poolt registreeritud ehk saanud müügiloa, ning on mõeldud andma üldisemat teavet uue ravimi tõhususe ja ohutuse kohta, kaasates suuri patsiendihulki ja patsientide alarühmi ning võrreldes ja/või kombineerides seda teiste saadaolevate raviviisidega. Need uuringud on mõeldud ravimi pikaajalise mõju hindamiseks. Nendes tingimustes võidakse tuvastada harvemini esinevaid kõrvaltoimeid.

Kliinilised uuringud on ravimite ja diagnostiliste testide avastamise ning väljatöötamise lahutamatu osa. Enne uue ravimi või diagnostilise testi kättesaadavaks tegemist tuleb saada tõendeid selle ohutuse ja tõhususe kohta, korraldades hästi väljatöötatud, kontrollitud ning hoolikalt jälgitud kliinilisi uuringuid osalemiseks nõusoleku andnud patsientidel.

Eetilised kliinilised uuringud juhinduvad mittekahjustamise, austamise, heategemise ja õigluse põhimõtetest.

• Mittekahjustamine on kohustus hoiduda kahju tekitamisest. See põhimõte tuleneb Hippokratese vandest. Kliiniliste uuringute peamine eetiline probleem on selles, kas saame mõistlikult eeldada, et uuringu tulemus toob ühiskonnale kasu uuringus osalevaid üksikisikuid kahjustamata.
• Inimeste austamine avaldub teadvas nõusolekus ning selgitamises, et teave on ammendav ja esitatud arusaadavalt, osaleja koostöö on vabatahtlik ja et kogu osalejaga seotud teavet käsitletakse konfidentsiaalsena.
• Heategemine avaldub riskide/kasulikkuse põhjalikus hindamises ning teadvustamises, et kasud võivad olla otsesed, kaasnevad ja/või altruistlikud. Samamoodi kaalutakse riske füsioloogilises, psühholoogilises ja sotsiaal-majanduslikus mõttes. Et kliiniline uuring oleks eetiline, peavad olema piisavad teaduslikud/meditsiinilised tõendid, mis õigustaksid üksikisikute kokkupuutumist uuringu riskidega. Uuringuks peab olema selge meditsiiniline vajadus ning uuringust saadavat võimalikku kasu tuleb kõrvutada võimalike riskidega uuringus osalevale inimesele seoses nii uuritava ravimi või sekkumise ohutuse kui ka tõhususega.
• Õigluse põhimõte võtab arvesse kõiki protsesse, mille järgi valitakse uuringupopulatsioone, et tagada kogukonnale kasulikud tulemused, haavatavate populatsioonide ekspluateerimisest hoidumine ja tõenäolisemalt kasu saavate üksikisikute kaasamine.

Iga inimese põhiõigus on olla koheldud austusega ja iseseisva moraalse olendina. Kliinilises uuringus osalevate üksikisikute väärikust, õigusi, ohutust ja heaolu tuleb edendada ning kaitsta igal ajal ja kõikjal, kus kliinilisi uuringuid korraldatakse. Kuna kliinilises uuringus osalejad annavad vabatahtlikult teavet, mida ei saa muul viisil hankida, väärivad nad maailma tänu ja austust.

Roche on kliiniliste uuringute korraldamisel pühendunud kõikide rahvusvaheliste suuniste, aga ka kohalike õigusaktide järgimisele. Kõik Roche'i kliinilised uuringud toimuvad täielikult kooskõlas Helsingi deklaratsiooni põhimõtete ja asukohariigi õigusaktidega, olenevalt sellest, millised neist tagavad üksikisiku parema kaitse. ICH kolmepoolses suunises „Kliiniliste uuringute hea tava juhtnöörid“ (jaanuar 1997) kirjeldatud põhimõtted on Roche'i kliiniliste uuringute miinimumstandardid. Kliiniliste uuringute hea tava juhtnöörid hõlmavad kliiniliste uuringute korraldamise standardeid ning sellega määratakse ära kliiniliste uuringute sponsorite, uurijate ja järelevalve tegijate rollid ning ülesanded. Lisaks hõlmavad need uuringutes osalevate inimeste inimõiguste kaitset ning tagavad uute väljatöötatud ühendite ohutuse ja tõhususe.

Helsingi deklaratsiooni üks tähtsamaid aspekte on teadev nõusolek. Teadva nõusoleku protsess peab hõlmama teabe jagamist ja otsuste tegemist, mille puhul arutavad arstid ja kliinilises uuringus osalejad avatult eelseisvat uuringut ning jagavad üksteisega eesmärke ja väärtusi. Sel moel võetakse protsessis arvesse uuringus osalejate isiklikke väärtusi ja heaolu, aga ka arstide kohustust tuua selgelt välja uuringu riskid ja kasulikkus.

Roche austab inimõigusi, inimväärikust, patsientide ohutust ja eetikapõhimõtteid. Ettevõte on pühendunud eetilisele tegutsemisele ja Roche'i sponsoreeritud kliinilistes uuringutes osalejatele rangeimate ravistandardite tagamisele. Roche on pühendunud kõikide Roche'i uuringutes osalevate üksikisikute eraelu puutumatuse kaitsmisele. Selle pühendumuse eesmärk on kaitsta kõiki isikuandmete kaitsega seotud õigusi ning tagab, et ühelegi patsiendile ei tekitataks Roche'i kliinilises uuringus osalemise tõttu emotsionaalset ega füüsilist kahju.

Seepärast kasutab ettevõte oma kliiniliste uuringute puhul väliseid kontrolle. Sõltumatu järelevalve kontseptsioon eeldab, et kliiniliste uuringute projektid vaatavad üle kvalifitseeritud isikud, kes on uurijatest ja sponsoritest sõltumatud. Sõltumatud ülevaateorganid kinnitavad inimuuringuid ja teostavad nende üle järelevalvet. USAs tuntakse neid institutsiooniliste ülevaateorganitena ja teistes maailma riikides kutsutakse neid sõltumatuteks eetikakomiteedeks. Need koosnevad teadlastest, eetikutest, õigusekspertidest ja kogukonna liikmetest. Selline sõltumatu järelevalve aitab tagada kliiniliste uuringute usaldusväärsuse nii teadusliku valiidsuse kui ka osalejate kaitse mõttes. Seega oleme kehtestanud süsteemi, mille eesmärk on tagada teaduslik valiidsus, kaitstes ühtlasi patsiendi huve nõuetekohase teadva nõusoleku, õigluse ning sõltumatu järelevalve ja läbivaatuse tagamise teel.

Roche on koostanud asutusesisesed standardid ja süsteemid, et tagada kõikide suuniste, määruste ja õigusnõuete järgimine või neid isegi ületada. Kõik Roche'i toodete kliiniliste uuringutega seotud Roche'i töötajad, aga ka Roche'iga koostööd tegevad välised alltöövõtjad peavad järgima rangelt kohalikke seadusi ja rahvusvahelisi suuniseid, korraldama oma teadustööd ausalt ja kohaldama alati rangeimaid ravi- ja patsientide austamise standardeid.

Selleks tagab Roche kliiniliste uuringutega ja nendega seotud valdkondades töötajatele kliiniliste uuringute heade tavade koolituse. Lisaks on Roche kehtestanud asutusesisesed protsessid, et soodustada probleemide varajast arutamist ja nõupidamist. See tugimehhanism võimaldab töötajatel saada vajaduse korral sõltumatut nõu. Peale selle on Roche'i töötajad kohustatud teatama kõigist reguleerivate või eetikastandardite eiramise kahtlustusega seotud probleemidest.

Roche on kehtestanud ka korra ravimite väljatöötamist puudutavate igapäevatöös tekkivate võimalike eetikaprobleemide arutamiseks ja lahendamiseks. See raamistik sisaldab Roche'i töötajate keskset kontaktpunkti ja küsimuste kõrgemale tasandile viimist, et edendada alternatiivseid seisukohti, kui see on asjakohane.1 Kõik Roche'i töötajad, kes seisavad silmitsi eetikadilemma või -küsimusega, saavad võtta ühendust teaduse ja eetika nõustamisrühmaga, mis on kliinilistest meeskondadest sõltumatu. Teaduse ja eetika nõustamisrühm aitab uuringumeeskondadel leida sobiva lahenduse või edastada probleem asutusesisesele eksperdikomiteele. Vajaduse korral võib küsida nõu sõltumatult asutuseväliselt nõustamisrühmalt, kes koosneb akadeemilisest valdkonnast pärit eetikutest ja ekspertidest ning patsientidest.²

Kõigil Roche'i kogukonna liikmetel on sügav arusaam ja usk rangetesse eetikastandarditesse. See kajastub, kui kõik töötajad järgivad praktikas neid eetikastandardeid oma igapäevaste tööülesannete täitmisel.

1) See protsess formaliseeriti ravimite väljatöötamises 2003. aasta juulis.
2) Lisateabe saamiseks lugege lähemalt inimuuringutega seotud eetikaprobleemide lahendamise kohta siit: Resolving Ethical Issues in Human Subject Research

Osalejatel on õigus osaleda kliinilises uuringus, mis vastab kõigile õigus- ja eetikastandarditele. Lisaks on patsientidel õigus:

• läbida enne uuringus osalemisega nõustumist selge ja läbipaistev teadva nõusoleku protsess;
• uuringus osalemine igal ajal lõpetada.

Teadva nõusoleku protsessi eesmärk on vastata kõigile küsimustele, mis võivad olla asjakohases seoses patsiendi otsusega uuringus osaleda või sellest keelduda. Uuringus saavad osaleda ainult patsiendid, kes on pärast oma küsimustele vastuste saamist allkirjastanud teadva nõusoleku vormi. Osalejad kinnitavad allkirjaga, et nad usuvad, et neile on antud uuringu kohta kõik tähtsamad faktid, nad mõistavad neid ja et nad on otsustanud osaleda uuringus oma vabast tahtest.

Teadev nõusolek ei ole leping. Seega võib osaleja oma otsust muuta – osalejatel on õigus igal ajal uuringus osalemine katkestada. Uuringu katkestamine ei mõjuta osaleja suhet oma arstiga ja sellega ei kaasne ühegi hüve kaotust, millele patsiendil muidu õigus on. Uuringus osalemise järsu katkestamisega kaasnevaid võimalikke meditsiiniriske tuleb teadva nõusoleku dokumendis üksikasjalikult kirjeldada.

Kui patsient nõustub uuringus osalema, tuleb sellest mõningaid inimesi teavitada. Need inimesed on järgmised:

• patsiendi perearst, kes vastutab iga päev tema tervise eest;
• uuringuarst ja -meeskond, kes hoolitsevad patsiendi eest uuringu käigus.

Patsiendi uuringus osalemine tuleb märkida patsiendi meditsiinidokumentidesse. Uurijad ei tohi patsiendi osalemisest kellelegi teisele rääkida, välja arvatud juhul, kui patsient on andnud selleks loa.

Uuringu käigus osalejate kohta kogutud teavet hoitakse konfidentsiaalsena nagu ka kõiki teisi meditsiinidokumente. Kui uurijad avaldavad uuringutulemusi, ei ole neil lubatud kaasata teavet, mida saab kasutada inimeste tuvastamiseks – patsiendi nime ei kasutata üheski aruandes ega väljaandes.

Osalejate proovide ja teabega tehtavad toimingud on määratletud uuringuplaanis. Proovide ja teabe säilitamise aeg, misjärel need hävitatakse, on sätestatud selle dokumendi konkreetsetes osades. Kui proove ja/või teavet kasutatakse ka edaspidi, on see:

• sätestatud algses uuringuplaanis;
• kirjas teadva nõusoleku vormis, mille patsient allkirjastab enne uuringus osalemist;
• sätestatud konkreetses teadva nõusoleku dokumendis, mis palutakse patsiendil allkirjastada.

Esiteks jagame kliiniliste uuringute aruandeid, perioodilisi ohutusaruandeid ja kliiniliste uuringute kokkuvõtvaid aruandeid kas otse või ravimiametite, näiteks Euroopa Ravimiameti vahendusel. Kliiniliste uuringute aruanded hõlmavad ravimi ohutuse ja tõhususe andmeid ja uuringutulemusi, kuid need ei sisalda teavet, mille abil saaks tuvastada üksikuid patsiente.

Patsiendi tasandi anonüümitud andmete (mitte kliiniliste uuringute aruannete) päringute puhul palub Roche need sõltumatul eksperdirühmal üle vaadata. Juurdepääs põhineb heal teadusväärtusel, mis abistab patsiente ja arste meie ravimite kasutamisel.

Kõik Roche'i uuringuplaanid avaldatakse pärast uuringu lõppu koos tulemustega kahel avalikul veebisaidil: clinicaltrials.gov ja roche-trials.com. Viimasena oleme pühendunud kõikide üleilmsete uuringute tulemuste avaldamisele meditsiiniajakirjades.

See pühendumus kajastub Roche'i üleilmsetes kliiniliste uuringute andmete jagamise põhimõtetes, millega reguleeritakse Roche'i kliiniliste uuringute plaanide registrit ja kliiniliste uuringute tulemuste andmebaasi. See üleilmne avalik andmebaas võeti kasutusele 15. aprillil 2005 ja seda uuendati 2013. aastal. Nii register kui ka tulemuste andmebaas sisaldavad teavet kõikide Roche'i sponsitud patsientide osalusel kogu maailmas tehtud turustatavaid tooteid käsitlevate kliiniliste uuringute, aga ka Roche Diagnosticsi sponsitud sekkuvate kliiniliste uuringute kohta. Et saada lisateavet, vt kliiniliste uuringute kavade registreerimise ja kliiniliste uuringute tulemuste avaldamise põhimõtteid. Et pääseda ligi Roche'i kliiniliste uuringute plaanide registrile ja kliiniliste uuringute tulemuste andmebaasile, vaadake Roche'i uuringute veebisaiti. Teavet Roche'i kliiniliste uuringute plaanide kohta leiab ka leheküljelt http://clinicaltrials.gov/.

Roche on kohustatud kliiniliste uuringute heade tavade, rahvusvaheliste kvaliteedistandardite ja õigusaktide kohaselt säilitama kliiniliste uuringutega seotud dokumente teatud perioodi jooksul (nt 15 aastat või kauem). Kliinilise uuringu lõppemine ei mõjuta nende dokumentide konfidentsiaalsust, neid kaitstakse sellegipoolest kolmandatele isikutele avalikustamise eest.

Me oleme pühendunud rangeimate kvaliteedi- ja eetikastandardite järgimisele kõikides kliiniliste uuringute korraldamise aspektides. Roche'i sponsitud uuringute puhul kohustub Roche pakkuma uuringu ajal uuritavat ravimit tasuta, nagu on ette nähtud kliiniliste uuringute heade tavadega ja kooskõlas asukohariigi regulatiivnõuetega. Selle kohustuse raames ja kooskõlas Helsingi deklaratsiooniga pakub Roche oma sponsitud kliinilistes uuringutes osalevatele patsientidele juurdepääsu neile manustatud uuritavale ravimile ka pärast uuringu lõppu, kui see on asjakohane.

Roche teeb vajaduse korral koostööd kvalifitseeritud lepinguliste uurimisorganisatsioonide ja muude alltöövõtjatega. Sellega seoses kohaldab Roche oma tarnijate ja teenuseosutajatega suhtlemise suuniseid (kehtivad alates 2004. aasta oktoobrist). Ennekõike korraldatakse välistes organisatsioonides regulaarseid auditeid, et tagada vastavus kõigile Roche'i põhimõtetele ja protseduuridele. Kõik alltöövõtjad, kellega Roche koostööd teeb, peavad järgima sama rangeid eetikastandardeid nagu Roche. Roche'i töötajad jälgivad hoolikalt nende tööd.

Me korraldame oma kliinilisi uuringuid mitmes rahvusvahelises asukohas (nt haiglates) ja paljudes riikides. Nende kohtade geograafiline mitmekesisus aitab tagada, et osalejad esindavad inimesi, kes vajavad uut ravimit ja saavad sellest kasu. Me korraldame uuringuid aga ainult nendes riikides, kus me plaanime katsetatavat ravimit turustada.

Uuringu toimumispaiga valimisel kaalutakse mitut tegurit.

• Taristu – riigil/uuringukeskus(t)el peab olema kogemus kliinilise uuringu juhtimisel, sealhulgas sõltumatud eetikakomiteed ja tugev õigusraamistik.
• Ruumid ja koolitused – tervishoiutöötajate (uurijad ja nende töötajad) valimise kriteeriumid peavad põhinema teaduslikul oskusteabel, väljaõppel (kliiniliste uuringute juhtimine ning kehtivad õigusaktid) ja kvalifikatsioonil, aga ka asukohapõhisel pädevusel ja teostatavusel.
• Patsientide olemasolu – piisava hulga patsientide olemasolu, kes oleksid nõus kliinilises uuringus osalema.

Kliiniliste uuringute korraldamisega arengumaades kaasnevad ainulaadsed eetikaprobleemid. Kui Roche korraldab kliinilisi uuringuid arengumaades, järgitakse sama rangeid eetika- ja teadusliku aususe standardeid lõppeesmärgiga saavutada kliinilise uuringu lõppedes usaldusväärsed tulemused. Lisateabe saamiseks vt kliinilised uuringud väikese ja keskmise sissetulekuga arengumaades.¹

Kui väikese või keskmise sissetulekuga riigis korraldatud Roche'i sponsitud kliinilise uuringu tulemusi kasutatakse Roche'i ravimi registreerimiseks teises riigis, kohustub Roche taotlema ravimi müügiluba selles väikese või keskmise sissetulekuga riigis, kus uuring korraldati.

1) https://www.roche.ee/content/dam/rochexx/roche-ee/documents/sust-access.pdf