Более 50 лет компания Roche разрабатывает инновационные препараты, выводящие на новый качественный уровень лечение онкологических заболеваний. Сегодня мы инвестируем больше, чем когда-либо, в индивидуальную медицину с целью найти лучшую иммунотерапию для человека с этой конкретной формой рака.
В статье, опубликованной в 1993 году в журнале Национальной академии наук США «Proceedings of the National Academies of Sciences», описывалось, как инъекции генетически модифицированных и ослабленных клеток меланомы, выделявших стимулирующие иммунную систему факторы, могут в будущем защитить мышей от развития меланомы – наиболее смертельной формы рака кожи.
«С тех пор я был зачарован мыслью о том, что мы можем использовать одну из самых важных и мощных систем человеческого организма – иммунную систему – для борьбы с раком», – говорит Дэниэл Чен, вице-президент и руководитель подразделения по международной разработке иммунотерапии рака в группе компаний Roche [«Рош»]. Исследователи, пытающиеся найти новые способы борьбы с раком, десятилетиями обращали основное внимание на его аномалии – будь то необычайно стремительный рост злокачественных клеток или генетические мутации, отличающие эти клетки от здоровых. Однако теперь многие исследователи пробуют повысить эффективность нормального процесса – распознавания и уничтожения раковых клеток иммунной системой.
На самом деле принцип использования иммунной системы для борьбы с раком является новой вехой в очень давней истории. В 1890-х годах нью-йоркский хирург Уильям Коли стал для лечения злокачественных опухолей вводить пациентам бактерии. Препараты, ставшие известными как «токсины Коли»1, являются одним из первых доказательств того, что стимуляция иммунной системы может привести к уменьшению или исчезновению опухолей.
Однако остальные не смогли повторить успех Коли, и вскоре его метод затмило изобретение лучевой терапии, а затем и химиотерапии. Два последних метода основаны на уничтожении быстро растущих клеток. Тем не менее, воздействие на быстро растущие клетки имеет свои недостатки. Такие методы не только уничтожают раковые клетки, но повреждают также и некоторые здоровые клетки, что может вызывать неприятные побочные эффекты.
Более современные методики борьбы с раком уделяют особое внимание генетическим мутациям, вызывающим аномальный рост злокачественной опухоли. Такие средства таргетной (то есть целенаправленной) терапии, как препараты на основе моноклональных антител, могут связываться с определенными белка́ми на поверхности раковых клеток, появление которых зачастую является следствием этих мутаций.
Однако рак невероятно быстро адаптируется. Даже если уничтожить бо́льшую часть злокачественных клеток, оставшиеся могут эволюционировать и выработать механизмы устойчивости. Новый этап развития иммунотерапии был связан с осознанием того, что в ходе эволюции иммунная система научилась давать отпор очень разным и имеющим сложную структуру противникам.
Зачастую иммунная система распознает не просто какой-то один отклоняющийся от нормы белок, но сразу несколько таких белков, вследствие чего раковым клеткам становится сложнее избежать обнаружения и уничтожения. Также иммунная система способна создавать так называемые «клетки памяти», призванные обнаруживать и уничтожать раковые клетки, если опухоль снова начнет расти – даже через много лет после прекращения изначальной терапии.
У здоровых людей иммунная система постоянно распознает и устраняет мутировавшие клетки. Однако иногда по неизвестным причинам эта естественная система контроля дает сбой. В этом случае у человека может развиться рак. Задача иммунотерапии – укрепить способность иммунной системы выполнять свою функцию.
Настоящий переворот произошел около 10 лет назад, когда клинические исследования препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, начали давать положительные результаты. В отличие от предшествующих методов иммунотерапии, эти препараты воздействуют на определенную группу Т-клеток – тех, которые уже «настроены» на обнаружение опухоли, – причем такое воздействие осуществляется строго определенным образом. На поверхности некоторых раковых клеток вырабатывается белок (обычно называемый «контрольной точкой»)), который Т-клетки распознают как «тормоз», или сигнал не атаковать. «Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа по сути устраняют этот тормоз», – говорит Айра Меллман, вице-президент подразделения по иммунологии рака в компании Genentech
Чен хорошо помнит тот день, когда его начальство, впечатленное приверженностью Айры этому методу, дало согласие на клинические исследования ингибитора контрольных точек иммунного ответа, разрабатывавшегося компанией Roche. «В то время многие сомневались в эффективности такого подхода, – говорит он. – Однако мы настаивали на том, что иммунотерапия рака может дать надежду пациентам, страдающим от неизлечимой формы заболевания».
Тот момент, когда экспертный совет «дал зеленый свет», был особым для Чена, Меллмана и коллектива, поэтому Чен специально сохранил приходившие после этого решения электронные письма, чтобы запомнить испытанный всеми триумф. И как оказалось, не зря. В 2013 году ведущий американский журнал «Сайенс» [«Science»] назвал иммунотерапию рака «прорывом года» – в основном благодаря результатам исследований ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
Тем не менее, сами по себе ингибиторы контрольных точек иммунного ответа помогают пациентам со злокачественными опухолями примерно лишь в 20-30% случаев, и некоторые виды рака очевидно не реагируют на такую терапию. Выяснение того, почему стимулировать иммунную систему на борьбу с раком удается у одних пациентов, но не удается у других, теперь является ключевым аспектом научно-исследовательской стратегии Roche.
Ключевую роль при этом играет разработка концепции, согласно которой опухоли, по всей вероятности, можно в целом разделить на три группы («фенотипа») в зависимости от иммунного ответа на них.
Когда в опухоли или вблизи нее отсутствуют Т-клетки, можно говорить о так называемой «иммунной пустыне». Если Т-клетки имеются, однако по какой-либо причине неспособны проникнуть в опухоль, речь идет о фенотипе «иммунной эксклюзии». И наконец, если Т-клетки обнаруживаются внутри опухоли, но по какой-либо причине не могут ее уничтожить, это «воспаленный» фенотип.
В целом похоже, что опухоли третьего фенотипа поддаются иммунотерапии лучше всего, поэтому вопрос в том, как запрограммировать Т-клетки лучше распознавать опухоли двух других фенотипов и проникать в них.
Иммунный ответ полностью отсутствует. Вокруг опухоли отсутствуют скопления Т-клеток, и никакой атаки на опухоль не происходит.
Иммунный ответ неэффективен. Т-клетки стянуты к опухоли, однако они неспособны ее атаковать, находясь за ее пределами.
Наблюдается активный иммунный ответ. Т-клетки обнаружили растущую опухоль, «построились» и готовы атаковать.
На пути к этой цели Чен и его коллега Айра Меллман постигли невероятную сложность того, как иммунная система реагирует на рак, представив иммунный ответ в виде простого цикла из семи этапов – противоопухолевого иммунного цикла, который лег в основу исследований иммунотерапии рака по всему миру.2
Например, у пациента с опухолью типа «иммунная пустыня» могут наблюдаться нарушения с первого по третий этапы цикла: распознавание опухоли как инородного тела, а также накопление («рекрутинг») и активация Т-клеток.
При наличии опухоли с иммунной эксклюзией могут быть нарушены четвертый и пятый этапы: транспортировка активированных Т-клеток и их инфильтрация в опухоль.
А вот у пациентов с «воспаленными» опухолями Т-клетки могут испытывать затруднения в попытках установить, какие именно клетки являются злокачественными, или в доведении их уничтожения до конца.
«Мы разрабатываем линейку новых препаратов, направленных на каждый из этих этапов. Один из подходов, испытываемый на пациентах с «иммунной пустыней», заключается в попытке получать способные выявлять опухоль иммунные клетки, используя индивидуальную вакцину против рака, подобранную специально для опухоли конкретного пациента», – говорит Меллман.
Другие препараты этой линейки направлены на стимуляцию инфильтрации Т-клеток в опухоль или на стимулирование уже имеющихся Т-клеток, чтобы они могли неотступно уничтожать раковые клетки, – это должно помочь пациентам с иммунной эксклюзией и опухолями «воспаленного» фенотипа.
Цель этих методов – содействовать имеющимся иммунологическим процессам посредством укрепления или блокировки уже имеющихся компонентов.
Тем не менее, некоторые компании, включая Roche, разрабатывают и препараты, направленные на стимуляцию так называемого искусственного иммунитета. Одним из примеров являются привлекающие Т-клетки биспецифические антитела, связывающиеся сразу с определенным белком на поверхности опухолевой клетки и с другим белком, расположенным на поверхности Т-клетки, притягивая их друг к другу как магнитом.
Биспецифические антитела могут быть особенно полезны для пациентов с «иммунной пустыней», но могут помочь и в борьбе с опухолями других фенотипов.
Иммунная система с ее масштабным комплексом сдержек и противовесов столь сложна, что всё больше экспертов признают, что эффективная иммунотерапия требует многостороннего подхода. «Ни один препарат в отдельности не способен выполнять все функции, необходимые для эффективной стимуляции иммунной системы», – говорит Уманья. Это означает, что в будущем эффективные методы иммунотерапии с большой вероятностью будут применяться в сочетании с такими видами лечения, как лучевая терапия, химиотерапия, таргетные препараты или другие виды иммунотерапии, и подбираться индивидуально в соответствии с биологическими особенностями конкретного пациента.
В конечном счете цель состоит в разработке схем медикаментозного лечения с учетом потребностей конкретных пациентов, т. е. персонализированной иммунотерапии рака, которая позволит иммунной системе выполнить свою работу и одержать победу над противником внутри организма.
Так или иначе, мы стоим на пороге новой эры в лечении рака. В течение многих лет ученые старались избегать излишнего оптимизма, однако теперь исследователи даже начинают поговаривать о возможности победы над заболеванием. У иммунной системы фантастическая память. Распознав однажды мишень, она ее уже вряд ли забудет – даже если противник попытается скрыться, изменит местоположение или объявится лишь много лет спустя. Возможно, всё, что нужно, – это немного помочь ей в самом начале.
Ссылки
Cancer Research UK. What is Coley’s toxins treatment for cancer? Available at:
Chen DS and Mellman I. Oncology meets immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 2013; 39(1): 1–10. Accessed August 2020.